Sinirbilim ile ilgili her şey burada→

Beynimizden Budanan Nöronlar, Sinaptik Budama

Sinaptik Budama (Synaptic Pruning)

Nöronlar ve nöronların birbirlerine bağlandığı bölgeler olan sinapslar beynimizi oluşturan ana elemanlar. Bilişsel gelişim, hafıza, yaratıcılık, kişiliğimiz, ruh halimiz, düşünme ve öğrenme becerilerimiz kısaca aklımıza gelebilecek her davranışta, bilinçli veya bilinçsiz yaptığımız her aktivitede nöronlarımız ve sinapslarımızın payı var. Peki şu an sahip olduğumuz nöronlar ve sinapslar bugünkü haline nasıl geldi? Kaç tane nöronla başladık? Büyürken nöron ve sinapslarımızın sayısı hep aynı mı kaldı yoksa beynimiz hala değişip biçimleniyor mu?
En başta beynimiz 3 milimetrelik nöral bir tüpten oluşmaya başladı. Doğduğumuzda ise beynimizde yaklaşık 100 milyar nöron (neredeyse Samanyolu Galaksisi’ndeki tüm yıldızların toplamı kadar) ve her nöronun bağlantı yaptığı 2500 sinaps vardır.3 milimetrelik nöral tüpten doğumda sahip olduğumuz 100 milyar nörona ulaşmak için doğumuna kadar bir fetüs dakikada 250,000 nöron üretir. Beynimiz doğumdan sonra karşılaşabileceğimiz tüm olası durumlara karşı aşırı miktarda nöronu hazırlamıştır.
Ama doğada hiçbir şey israf edilmez. Doğumdan sonraki ilk 2-3 yılda en yüksek sayısına ulaşan nöron ve sinaptik bağlantıların bazıları tıpkı dağınık bir çalıyı budar gibi budanır, yeniden biçimlendirilir. Bu budama işlemine “Sinaptik Budama (Synaptic Pruning)” deniyor. Sahip olduğumuz milyarlarca nöron ve sinaps ağlarından kullanmadıklarımız veya görece az kullanılanlar kırpılır, en çok kullandıklarımız ve işimize yarayanlarsa daha da güçlendirilir. 2-10 yaş aralığında kırpma maksimum hızdadır ve sinaps sayılarında dramatik bir düşüş görülür. Ergenlikte kırpma daha yavaş olarak devam eder ve 20’li yaşların sonunda durur.
2007’de Oxford Üniversitesi’nde yenidoğanlar ve yetişkinler üzerinde yapılan bir araştırmanın sonucuna göre yenidoğanların beyninde yetişkin beynine göre %41 daha fazla nöron bulunuyor, yani çocukluk ve ergenlik döneminde nöronlarımızın neredeyse yarısını kaybediyoruz. Her ne kadar nöronlarımızın azalıyor olması kulağa kötü gelse de, sağlıklı ve uyumlu bir beyin için sinaptik budama önemli bir nörogelişimsel basamak. İhtiyaç fazlası bağlantılar kırpılıyor ve geriye üzerinde düzeltmeler yapılmış yeni bir nöral harita çıkıyor. Budanmadan kalan nöronlar ise hayatımızın geri kalanında- herhangi bir nörodejeneratif hastalıkla karşılaşmazsak- bir daha budanmaya uğramıyor, sayıları sabit kalıyor.

Sinaptik Budama ve Bağışıklık Sistemi

Sinaptik budamayı açıklayan üç model var: akson dejenerasyonu, akson geri çekilmesi (retraksiyon) ve akson dökülmesi. Her üç durumda da, sinapslar geçici bir akson terminali tarafından oluşturulmuştur ve akson budanarak sinaps ortadan kaldırılır. Modelleri birbirinden ayıran aksonun ortadan kaldırılmasında kullanılan yöntemlerin farklılığıdır. Küçük ölçekli budamada nöral aktivitenin önemli bir regülatör, büyük ölçekli budamayı düzenleyen ana dış faktörlerin ise hormonlar ve trofik faktörler olduğu düşünülse de altta yatan moleküler mekanizmalar henüz tam olarak aydınlatılabilmiş değil.

Beynin sinaptik budamayla yeniden modellenmesine rehberlik eden moleküllerin neler olduğunu anlamak için bilim insanları öncelikle bu sürecin hücresel mekanizmalarını açığa çıkarmaya odaklandı. İtalya, Roma’daki Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı’nda bir nörobiyolog olan Cornelius Gross, fare nöronlarında sinaptik olgunlaşma sırasında fraktalkin adı verilen bir sinyal molekülünün üretimindeki artışı gözlemledi. Fraktalkin beynin yerleşik immün hücrelerine, immünolojik bir tepki sırasında işaretlenmiş patojenleri ve hücresel kalıntıları yutmadaki rolleriyle bilinen mikroglialara sinyal gönderir. 2011 yılında yaptıkları bir çalışmada, Gross’un ekibi mikroglia içindeki sinaptik materyali tespit etti ve bunun bu hücrelerin sinapsların budanmasında aktif bir rol oynayabileceğine dikkat çekti. Ayrıca sağlıklı bir farede mikroglia ve nöronlar arası fraktalkin iletişimini bozduklarında beyin devreleri büyüme sürecinde olgunlaşmasını tamamlayamadı.
Sadece birkaç yıl öncesinde, o zamanlar Stanford Üniversitesi’nde doktora sonrası araştırmacı olan sinirbilimci Beth Stevens, retina aksonları üzerindeki sinaptik budama işleminde, komplement proteinler olarak adlandırılan bir grup bağışıklık molekülünün benzer bir rolünü beklenmedik bir şekilde ortaya çıkarmıştı. Bu sonuçlar beklenmedikti çünkü o zamana kadar bağışıklık moleküllerinin sağlıklı beyin gelişiminde bir etkisi olduğu düşünülmüyordu.
İmmün sistemde komplement proteinlerin hücreleri etiketleyerek mikroglia hücrelerine neleri yutacağının bilgisini verdiği biliniyor. Buradan yola çıkarak Stevens bu komplement protein-mikroglia ilişkisinin beynin yeniden modellenmesinde de etkili olabileceğini öngördü. 2012’de Boston Çocuk Hastanesi’ndeki ekibi yeni doğan farelerin görsel sisteminde yaptıkları araştırmada mikrogliaların komplement proteinler ve nöral aktiviteler ile düzenlenen bir süreç sonucunda sinapsları yutabildiğini gösterdi. Ve Gross’un fraktalkin molekülündeki sonuçlarına benzer olarak komplement proteinleri bloke ettiklerinde görsel devrelerin gelişiminde bozulmalar oldu. Stevens ve çalışma arkadaşları, komplement moleküllerin düşük aktiviteli sinapsları etiketleyerek mikroglial yıkım için işaretleyebileceğini belirtti.
Yine de mikrogliaların tam olarak nasıl bir rol oynadığı net değil. Gross’un ekibi hızlandırılmış görüntülemeyle mikrogliaların kültür ortamındaki canlı nöronların presinaptik yapılarını kemirdiğini (immün hücrelerinin patojenleri ve hastalıklı hücreleri örneklemek ve öldürmek için kullandıkları trogositoz adı verilen bir yöntem) gözlemledi. Ama mikrogliaların bütün bir sinapsı yuttuğu veya budadığıyla ilgili kesin bir kanıta ulaşamadıklarını ifade etti. “Isırıyorlar gibi görünüyor ama ısırmak kesin olarak ortadan kaldırdıkları anlamına gelmiyor.” şeklinde ifade etti.

Sinaptik Budama ve Nörodejeneratif Hastalıklar

1980’lerin başlarında, Feinberg ve diğerler araştırmacılar anormal sinaptik eliminasyonun – çok fazla ya da çok az – nörogelişimsel bozukluklarda görülen değişmiş beyin devrelerinde rolü olabileceğini öne sürdü. Araştırmacılar, normal budama mekanizmalarındaki düzensizliğin, yaşamın erken dönemlerinde hatalı beyin düzenlemelerine yol açıp açamayacağı sorusu üzerinde durmaya başladı.
Örneğin şizofreni hastalarının beyinlerinde normalden daha az sinaps vardır. Bazı araştırmacılar aktif sinaps eliminasyonunun yapıldığı adolesan dönemdeki aşırıya varan sinaptik budamanın hastalığı tetiklediği hipotezinde bulundu. Bu dönemin, şizofrenin bireylerdeki tipik başlangıç zamanıyla çakışması da bu hipotezi güçlendiriyor. Buna karşıt olarak insan ve hayvanlar üzerindeki bazı otizm çalışmaları yetersiz sinaptik budamanın hastalıkta görülen sinaptik bağlantı fazlalığının nedeni olabileceği sonucuna vardı. Araştırmalar her iki durumda da aynı moleküllerin – komplement sistem ve mikroglia- aktif rol oynadığını gösteriyor.
Genom çapındaki araştırmalar ise budamayla ilişkili genetik risk faktörleri ile nörolojik hastalıklar arasındaki bağlantılara dikkat çekiyor. 2016’da, Stevens ve Harvard Üniversitesi’nden meslektaşı Steven McCarroll, insan genomundaki complement compotent 4 (C4) geninin bazı varyantlarının taşınmasıyla şizofreniye yakalanma riskinin artışı arasında bir bağlantı keşfetti, bu çalışmada aynı zamanda ilk kez şizofreni hastalığının mekanizmasının altında yatan sorun spesifik bir genle ilişkilendirilmiş oldu (C4 geni). C4 ekspresyonunu en çok artıran varyantlar yüksek şizofreni riskiyle ilişkiliydi, bundan yola çıkılarak yüksek protein seviyelerinin aşırı sinaptik budamaya teşvik edebileceği düşünüldü.
Yine de nörolojik hastalıklar ve sinaptik budama arasındaki bağlantılar hala tam olarak belirlenebilmiş değil. Araştırmacılar yaşamın ileri yıllarında gerçekleşen budamaların bu hastalıklarda rolü olabileceğini düşünüyor ve çalışmalar bu mekanizmaların işleyişini ve gen varyantlarının etkilerini açığa çıkarmaya odaklanıyor.

KAYNAKLAR

Ackerman S. (1992). Discovering the brain: The development and shaping of the brain. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK234146/
Heathline. What’s the synaptic pruning.https://www.healthline.com/health/synaptic-pruning
Abitz, Damgaard; et al. (2007). “Excess of neurons in the human newborn mediodorsal thalamus compared with that of the adult”. Cerebral Cortex. 17 (11): 2573–2578. doi:10.1093/cercor/bhl163. PMID 17218480.
Vanderhaeghen, P.; Cheng, HJ. (2010). “Guidance Molecules in Axon Pruning and Cell Death”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2 (6): 1–18. doi:10.1101/cshperspect.a001859. PMC 2869516. PMID 20516131.
R. C. Paolicelli et al., Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development. Science 333, 1456–1458 (2011).
B. Stevens et al., The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell 131, 1164–1178 (2007).
D. P. Schafer et al., Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron 74, 691–705 (2012).
A. Dance, Core concept: Cells nibble one another via the under-appreciated process of trogocytosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 116, 17608–17610 (2019).
A. Sekar et al.; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature 530, 177–183 (2016).

GÖRSELLER
https://www.freepik.com/