Sinirbilim ile ilgili her şey burada→

Depresyon ve Anksiyetenin Ortak Biyolojisi

Anksiyete ve depresyon ayrı birer hastalık olarak ortaya çıkabileceği gibi birlikte de görülebilir. Birçok postmortem ve nörolojik görüntüleme çalışmaları anksiyetesi ve depresyonu olan hastalarda prefrontal kortekste ve hippokampusta atrofiye ve nöron kaybına işaret etmektedir (Gurvits ve ark. 1996, Sheline ve ark. 1996, Shah ve ark. 1998).

Esas olarak depresyon tedavisinde reçetelenen başta sitalopram ve fluoksetin olmak üzere bazı seçici serotonin gerialım inhibitörleri kulanılmaktadır(SSRI). (van der Kolk ve ark. 1994, Bezchlibnyk-Butler ve ark. 2000)

Venlafaksin gibi serotonin ve noradrenalin gerialım inhibitörleri (Uzbay ve Yüksel 2002) ve tianeptin gibi atipik antidepresanların anksiyete belirtileri üzerine de anlamlı etkileri olduğu gösterilmiştir (Wagstaff ve ark. 2001, Uzbay 2002, Burghardt ve ark. 2004).

Öte yandan stres beyinde limbik sistem başta olmak üzere birçok önemli bölgede nöron dejenerasyonuna neden olan önemli bir çevresel faktördür. Stres oluşumu depresyon kadar anksiyete oluşumunda da önemli bir etkendir (Vyas ve ark. 2002). Bu veriler anksiyete ve depresyon arasında nörobiyolojik düzeyde bazı ortak noktalar olabileceğini düşündürmektedir. Bu ortak noktaların belirlenmesi özellikle anksiyete ve depresyon birlikteliği gösteren hastalarda daha az ilaçla daha verimli tedavi yöntemleri geliştirilmesine olanak sağlaması muhtemeldir.

NÖROPLASTİSİTE ANKSİYETE VE DEPRESYON

Nöroplastisite, çeşitli çevresel uyaranlara bağlı olarak beyindeki nöronların ve bunların oluşturduğu sinapsların yapısal özellikleri ve işlevlerindeki değişikliklerdir. Bu değişiklikler stres altında oluşarak başta depresyon olmak üzere çeşitli hastalıklara neden olabileceği gibi öğrenme gibi önemli santral fonksiyonların gelişebilmesinde ve hastalıkların iyileşebilmesinde de (oluşan bozukluğun geri çevrilmesi ile) önemli bir role sahiptir. Nöroplastisite ile dendritlerde dallanmanın artması ve boylarında uzama, yeni sinaps oluşumu, var olan sinapsların etkinliğinin değişmesi, yeni nöron oluşumu ve var olan nöronların hayatta kalma ve stres altında bozulmaya karşı dirençlerinin artması sağlanabilir. Yeni nöron oluşumu nörogenezis olarak da adlandırılabilir. Nörogenezis hippokampusta ve koku merkezinde daha çok gözlenmektedir. Hippokampus nöroplastisitesi en yüksek beyin bölgelerinden biridir. Her türlü zihinsel egzersiz ile hippokampal hacimde ve nörogeneziste artma görülürken, sürekli stres durumları hippokampal hacimde ve hippokampal nöronların nörogenezisinde azalmaya neden olur (Stahl 2000, Czéh ve ark. 2001). Beyin kaynaklı nörotrofik faktörler nöronların hayatta kalmalarında, yaşamlarını sürdürebilmelerinde ve fonksiyonlarını yerine getirebilmelerinde oldukça önemli bir role sahiptir. Nörotrofik faktörler santral sinir sisteminde nörotransmitter olarak görev yapmazlar; esas olarak nöronların gelişmelerine ve kendilerini yenilemelerine yardımcı olurken nörotransmitterlerin görev yaptıkları fonksiyonel olarak önemli sinir yolaklarının yapısal olarak sağlıklı olmalarına ve görevlerini sürdürmelerine de katkıda bulunurlar. Nörotrofik faktörlerin santral sinir sisteminde hücre ölümünün (apopitozis) programlanmasında ve yürütülmesinde önemli rolleri vardır. Belli nöronlara spesifik nörotrofik faktörlerin endojen veya eksojen nedenlere bağlı olarak eksikliği o nöron veya nöron grubunun ölümü ile sonuçlanacak biyolojik olaylar zincirini tetikleyen bir etkendir (Carvey 1998, Stahl 2000). Nörotrofik faktörlerin en çok bilineni ve en eskisi 1950’lerde izole edilen sinir büyüme faktörüdür (nerve growth faktör= NGF). Daha sonra beyin kökenli nörotrofik faktör (brain derived neurotrophic factör= BDNF) ve bunu izleyerek başka nörotrofik faktörler de keşfedilmiş ve santral fonksiyonları detaylı bir þekilde incelenmiştir (Carvey 1998, Sah ve ark. 2003). Hareket kısıtlamasına dayanan bir kronik stresin üç hafta süre ile uygulanması sıçanların hippokampuslarında dendrit yapılarında bozulmalara neden olabilmektedir. Buna paralel olarak özellikle dentat girusta hücre proliferasyonları, hippokampal volümde ve beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) gibi nörotrofik faktörlerde azalma ile karakterize nörogenezisin bozulması, nöronal atrofi ve ölümler gözlenebilmektedir. Bu durum olumsuz yönde gelişen bir nöroplastisite olarak da yorumlanabilir. Beyinde gelişen bu olumsuz nöroplastisite antidepresan ilaçlar ile kronik tedaviye bağlı olarak tekrar geri döndürülebilmektedir. Tianeptin başta olmak üzere fluoksetin ve klomipramin gibi antidepresanlar ile tedavi sonrası azalmış hippokampal volümde, BDNF miktarında, nörogeneziste ve dentritlerin boylarında anlamlı ölçüde artış görülmektedir (Magarinos ve ark. 1999, Czéh ve ark. 2001, Duman 2002, Fuchs ve ark. 2002, McEwen ve ark. 2002, Santarelli ve ark. 2003, Reagan ve ark. 2004). Vyas ve arkadaşları (2002) kronik stresin sadece hippokampal bölgede değil amigdalada da dentrit kırılmalarına neden olduğunu göstermiştir. Bu veri amigdalanın da depresyon gelişimine katkı sağlayabilecek bir nöroanatomik bölge olabileceğine işaret etmektedir. Yakın tarihlerde gerçekleştirilen iki ayrı çalışmanın sonuçları da özellikle hippokampus CA1 ve CA3 bölgelerinin strese bağlı anksiyete ve depresyon oluşumunda önemli bir rolü olabileceğine işaret etmektedir. Yerden 1 m yüksekte dar bir platform üzerinde 30 dakika süre ile bekletilen sıçanlarda yükseklik anksiyetesi eşliğinde akut stres reaksiyonu ortaya çıkar. Bunun sonucu hippokampustan prefrontal kortekse projeksiyon yapan liflerde uzun dönemli potensiyasyonda (long-term potentiation= LTP) CA1 bölgesinin elektriksel olarak uyarılması sonucu oluşan eksitatör postsinaptik potansiyellerin amplitüdünde düğme ile karakterize inhibisyon gözlenir. Bu durum aynı zamanda sinaptik plastisitede bozulmaya işaret etmektedir. Tianeptin ve fluoksetin LTP’de gözlenen bu bozukluğu anlamlı ölçüde düzeltebilmektedir (Rocher ve ark. 2004). Lucassen ve arkadaşları (2004) da 7 gün süre ile strese maruz bırakılmış olan ağaç sincaplarında temporal korteks ve hippokampusta apopitosis geliştiğini ve bunun tianeptin tedavisi ile önlendiğini göstermişlerdir. Bütün bu veriler serebral korteksin yanı sıra limbik sistemin ve limbik sistemde hippokampus ve amigdalanın gerek anksiyete gerekse depresyon oluşumunda önemli bir katkısı olabileceğine işaret etmektedir. Tianeptin, fluoksetin ve venlafaksin gibi bazı antidepresan ilaçların aynı zamanda anksiyolitik etkilerinin de olması özellikle hippokampus ve amigdalada sinaptik plastisite üzerine olan ortak etkilerinden kaynaklanabilir.

ANKSİYETE VE DEPRESYON OLUŞUMUNDA ROLÜ OLAN TEMEL NÖROTRANSMİTTER SİSTEMLERİ

Bilimsel çalışmaların sonuçları Gama Amino Butirik Asid (GABA)-Benzodiazepin ReseptörüCl- İyonoforu Kompleksi, Noradrenerjik Sistem ve Serotonerjik sistem olmak üzere üç temel santral nörotransmitter sisteminin hem normal hem de patolojik anksiyete oluşumunda ve sürdürülmesinde önemli rollere sahip olduğuna işaret etmektedir. Bu temel nörotransmitter sistemlerinin yanı sıra VTA’daki dopaminerjik nöronlar ve pedikülopontin nükleustaki kolinerjik nöronların da uyanç ve dikkati artırarak anksiyete gelişimine minimal düzeyde katkı sağladığı bilinmekle beraber antidopaminerjik ve antikolinerjik ilaçların belirgin bir anksiyolitik etkisinin olmaması dopaminerjik ve kolinerjik sistemlerin anksiyete ile direkt ilişkisini desteklememektedir. Hiptalamohipofizer yolak ve ACTH’nin de depresiflerde inaktif iken anksiyete ve artmış streste aktif olduğu bilinmektedir. Yukarıda bahsedilen temel nörotransmitter sistemleri dışında santral nöropeptidler olan kolesistokinin ve P maddesi (Substance P), santral sinir sisteminin GABA dışındaki diğer inhibitör nörotransmitteri olan adenozinin ve glutamaterjik sistem ile birlikte santral nitrik oksidin (NO) de anksiyete gelişiminde ve sürdürülmesindeki rolü tartışılmaktadır (Braestrup 1982, HohenSaric 1982, Carvey 1998, Ninan 1999, Stahl 2000). Depresyonla ilişkili en geçerli hipotezlerden biri 1960’ların ortalarında ileri sürülen monoamin hipotezidir. Buna göre depresyon noradrenalin serotonin ve dopamin eksikliği ile yakın bir ilişki içindedir (Schildkraut 1965). Günümüzde kullanılan hemen hemen her antidepresan ilacın bu üç nörotransmitter sistemden en az biri ile ilişki içinde olduğu görülmektedir. Bu üç temel nörotransmitter sistem dışında hipotalamo-hipofizer yolak,

Gamma-Aminobutyric acid, GABA molecule. It is a naturally occurring neurotransmitter with central nervous system inhibitory activity. Sheet of paper in a cage. Structural chemical formula and molecule model. Vector illustration

GABA-erjik sistem, kolesistokinin, glutamat ve NO’nun anksiyetenin yanı sıra depresyon oluşumuna da katkısı olduğu yolunda güçlü kanıtlar elde edilmiştir (Slattery ve ark. 2004). Anksiyete ve depresyon oluşumunda önemli role sahip olan temel nörotransmitter sistemler ve bunların anksiyete oluşumuna katkıları aşağıda daha ayrıntılı olarak açıklanmıştır. GABA-erjik Sistem, Anksiyete ve Depresyon: Amino asit yapısında olan GABA memeli santral sistemindeki en yaygın inhibitör nörotransmitterdir. Santral sinir sistemindeki tüm sinapsların yaklaşık olarak %40’ının nörotransmisyonda GABA’yı kullandığı düşünülmektedir (Braestrup 1982, Brick ve Erickson 1998). Deneysel çalışmalar GABA’nın postsinaptik bölgede birçok etkisini GABA-A reseptörünün uyarılması yoluyla oluşturduğuna işaret etmektedir (Braestrup 1982, Brick ve Erickson 1998). 1980’lerin başında GABA reseptörlerinin bağımsız olarak çalışmadığı, başta benzodiazepinler ve barbitüratlar olmak üzere bazı sedatif/hipnotik ve anksiyolitik etkili ilaçlara özgül başka reseptörlerin de GABA reseptörlerine bitişik olarak bir klorür iyonoforu ile birlikte bir kompleks yapı oluşturduğu ve bu kompleksin total olarak çalışmasının inhibitör etkilerden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür (Tallman ve ark. 1980, Karobath ve ark. 1981, Olsen 1982, Braestrup 1982).

Kaynakça

Uzbay, T. (2004). Anksiyete ve depresyonun nörobiyolojisi. GATA Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesi, Ankara.

Bilgehan Dede
Adnan Menderes Üniversitesinde diş hekimliği fakültesinde 3. Sınıftadır. Sinirbilimin ağırlıklı olarak patolojik ve psikolojik kısmına ilgi duymaktadır. Hayat felsefesi "üretim" üzerinedir. Hedefi ağız diş ve çene cerrahı olmaktır. Evrimsel biyoloji ve kuantum fiziği özel ilgi alanıdır.