Sinirbilim ile ilgili her şey burada→

Kranial Sütürlerin Biyolojisi, Sütür Büyüme, Gelişme ve Kapanmasının Regülasyonu

İnsan vücudunda kemik oluşumu intramembranöz ve endokondral kemikleşme olarak ikiye ayrılır. Enkondral kemikleşmede mezenkimal kök hücreler ilk önce kondrositlere diferansiye olur, kondrositlerden bir kıkırdak yapısı oluşur. Daha sonra bu kıkırdak yapısı yerini yeni kemik oluşumuna bırakır. İntramembranöz kemikleşmede ise, ara geçiş formu olan kıkırdak formasyonu oluşumu yoktur, mezenkimal kök hücreleri direkt osteoblastlara farklılaşır, osteoblastlar da fonksiyonel olarak kemik dokuyu meydana getirir. Kafatası kemiklerinin çoğu intramembranöz, diğer iskelet sistemini oluşturan kemikler ise genellikle enkondral kemikleşir.

Kafatası kemiklerinin nazal sinüsleri, ağız boşluğunu, farinksi, yüzü oluşturan kısmına “visserokranyum”, beyini çevreleyen kısmına “nörokranyum” denir. Nörokranyum da kendi arasında ikiye ayrılır; kafa tabanı kemikleri ve kalvaryum. Kafa tabanı kemikleri enkondral kemikleşme ile oluşur ve bu kemikler arasındaki kartilajenöz eklemlere “sinkondrozis” denir. Kalvaryum ve yüz kemikleri ise intramembranöz kemikleşir. İnsanlarda nörokranyumu çevreleyen kemik yapı; 2 adet frontal, 2 adet parietal, 2 adet temporal, 1 adet etmoid, 1 adet sfenoid ve 1 adet oksipital olmak üzere 9 kemiğin birleşmesi ile oluşur. Bu kemikler kafatası sütürleri olarak bilinen fibröz dokudan oluşan yüzeylerle birbirleriyle temas halindedir.

Birden fazla sütürün birbiriyle birleştiği alana “fontanel” denir. İki parietal kemik arasında sagital sütür, frontal ve parietal kemikler arasında koronal sütür, frontal kemikler arasında metopik sütür, parietal ve oksipital kemikler arasında lambdoid sütür, temporal, parietal ve sfenoid kemikler arasında skuamoz sütür yer alır. Sütür oluşumu bu kalvaryal kemiklerin birbirine yaklaşmasıyla başlar. Kafatası sütürleri ya komşu kemiklerin direkt birleşmesiyle (metopik ve sagital) ya da komşu kemiklerin üst üste gelmesiyle (koronal ve lambdoid) oluşur. Kranial sütürlerin oluşumunda; sütürü yapan karşılıklı iki kemiğin osteojenik kenarları, sütürün mezenkimal dokusu, altta dura mater ve üstte perikraniumun kompleks bir şekilde birlikte çalışması söz konusudur.

Sütür kompleksinin bu dokuları, gelişme boyunca uygun sütür oluşumu veya açıklık sağlamak için birbirleriyle etkileşime girer. Sütürün mezenkimal dokusunun ortasındaki hücreler kemik oluşumu sırasında farklılaşmazken, iki osteojenik kemik kenardaki hücreler osteoblastlara diferansiye olarak intramembranöz ossifikasyon sürecini başlatır. Fonksiyonel açıdan sütür oluşumu ve gelişimi, altta yatan organ gelişimiyle yakın ilişkili ve eşzamanlı olmalıdır. Sütürün prematür füzyonu, kafatasının etkilenen sütüre dik olarak genişleyememesine ve bunun paralelinde kompansatuar büyümeye yol açar.

Sütür Boyunca İntramembranöz Kemik Gelişimi ve Sütür Oluşumu

Sütür hattı intramembranöz kemik oluşumu için merkezdir. Kafatasının büyümeye devam edebilmesi için bu merkezin ortasının kemikleşmeden kalması, sütürü oluşturan karşılıklı kemik kenarlarının ise osteoblast oluşumu ile yeni kemik oluşumuna izin vermesi gerekir. Sütür boyunca yeni kemik oluşumu (osteogenezis) karşılıklı kemik kenarlarındaki hücrelerin önce yoğunlaşması, birleşmesi, çoğalması ve en sonunda osteoblastlara farklılaşmasıyla olur. Bu aşamaları regüle eden birçok büyüme ve transkripsiyon faktörleri bulunmaktadır.

  1. a) Hücresel Yoğunlaşma Hücresel yoğunlaşma, mezenkimal türevli organların çoğunun morfogenezindeki ilk adımdır. Hücrelerin belirli bir yere göç etmesi ve daha sonra uyarılmasıyla hücresel yoğunlaşma başlar. Dağılmış hücreler toplanmaya başlar, hücre popülasyonu genişler ve daha sonra kemikleşme türüne göre tek bir hücre tipine ayrılır; kondroblast veya osteoblast. Hücresel yoğunlaşma lokasyona spesifik sinyallerle mezenkimal hücrelerin bir odakta toplanmasıyla başlar. Bu sinyallerin kaynağı ve doğası büyük oranda bilinmese de, komşu epitelden alınan uyarların işlemi başlatabileceği bilinmektedir. Mezenkimal hücreler bu uyarılarla, uyarı gelen odağa doğru toplanmaya, bir arada kalmaya ve birleşmeye başlarlar. Syndecan, nöral hücreli adezyon molekülü (NCAM) ve nöral cadherin (N-cadherin) gibi çeşitli ekstraselüler matriks ve hücre yüzey moleküllerinin mezenkimal hücrelerin bu yoğunlaşmasında rol aldığı bilinmektedir. Hücre toplanması, agregasyonu ve toplanan hücrelerin sınıflarına ayrılmasında ekstrasellüler faktör olan epimorfinin etkili olduğu da gösterilmiştir. Hücresel yoğunlaşma sürecinde yer alan diğer büyüme faktörleri de kemik morfogenetik proteinlerdir (BMP).
  2. b) Hücresel Yoğunlaşmanın Sınırı, Boyutu ve Şeklinin Belirlemesi Hücresel yoğunlaşma ile etrafındaki doku arasındaki sınırın düzenlenmesinde etkili olan faktörler oluşacak olan kranial kemik ve sütür yapısının sınırı, boyutu ve şeklini belirler. EphrinEph sinyali; hücre ayrışması, hücre hareketi ve kemikleşme sınırı oluşumunun kontrolünde önemlidir. Kalvaryumda nöral krest ile mezodermadan türetilen kemik ve sütür yapıları arasındaki sınırın kurulması ve sürdürülmesinde Ephrin-Eph sinyalinin etkili olduğu gösterilmiştir (9). Hox gen ailesi de mezenkimal hücresel yoğunlaşma evresinde kemikleşme zamanlamasını, yerini, boyutunu ve şeklini kontrol eden önemli yapılardır (10). Heparan sülfat proteoglikanı olan syndecan 3, büyüme faktörleri için ortak reseptör olarak işlev gören hücre zarı bileşenidir, sitoplazmik alanlar yoluyla sinyal transdüksiyonunu aktive ederek hücre yoğunlaşmasının sınırının ve boyutunun düzenlenmesinde rol oynamaktadır.
  3. c) Hücre Adezyonu Hücrelerin diğer hücrelerle ve hücrelerin etrafını çevreleyen matriks ile adezyonu yeni kemikleşme, sütür oluşumu ve sütür açıklığının korunmasında oldukça önemlidir. Cadherin’ler hücrelerarası kavşakta bulunan, hücresel iskelet oluşumunda öncü integral hücre zarı glikoproteinleridir. α-katenin, β-katenin ve plakoglobin cadherinlerin yapısında bulunan mültiprotein komplekslerinde yer alır. β-katenin, Wnt büyüme faktörü sinyalini regüle eder, hücrelerin birbirine yaklaşmasına ve adezyonuna yardımcı olur. Hücre adezyonunun derecesi, β-katenin’in Wnt kaynaklı nükleer aktivitesi ile modüle edilir. Aktive olmuş β-katenin, Wnt sinyalizasyon eşiğini düşürür ve ne kadar hücrenin adezyona gideceğini belirler.
  4. d) Hücre Farklılaşması Mezenkimal hücre yoğunlaşması kritik eşik boyutuna ulaştığında, hücre çoğalması ve adezyonu durur, hücresel farklılaşma başlar. Bunun için kemikleşme tipine göre kondrojenik veya osteoblastik kökeni oluşturmak üzere hücre farklılaşması için çeşitli yolaklar, mediatörler, reseptörler ve genler aktive olur. β-katenin yoluyla Wnt büyüme faktörü sinyali, osteoblast ve kondroblast farklılaşması için anahtar role sahiptir. Multipotent mezankimal hücrelerinin (osteoblastik veya kondrojenik potansiyele sahip) bir prekürsör hücre olan osteoblastlara farklılaşması yüksek β-katenin düzeyleri ve transkripsiyon faktörleri (Runx2, Osterix) ile yakından ilişkilidir. Bunun aksine, β-katenin’in downregulasyonu ve transkripsiyon faktörleri Sox9 ve sonrasında Sox5 ve Sox6’nın upregulasyonu ile mezenkimal hücreler kondroblastlara farklılaşırlar.
  5. e) Osteoblastogenezis Runx2, Osterix ve β-katenin osteoblastik progenitör hücrelerin osteoblastlara farklılaşması için hayati proteinlerdir. Öncelikle Runx2, multipotent mezenkimal hücrelerini, iskelet kaynaklı kondrosit/osteoblast hücrelerine yönlendirmede işlev görür. Bunu takiben, Runx2, Osterix ve β-katenin birlikte, hücreleri osteoblastik farklılaşmaya yönlendirir ve aynı zamanda bunların kondrositlere dönüşmesini engeller. Buna ek olarak, Runx2’nin osteoblastların osteositlere terminal diferansiyasyonunu sınırlamada rol aldığı bilinmektedir ve böylece aktif osteoblast nüfusu korunmaktadır. Sütür Büyüme ve Kapanmasının Dokusal Regülasyonu Kranial sütür kompleksinde birbiriyle etkileşip sütürün geleceğini belirleyen dokular; sütürün altındaki dura mater, kalvaryal kemik plakalarının osteojenik kenarları, kranial sütürün mezenkimal dokusu ve üstte perikranyumdur. Birçok deneysel çalışma, dura materin kranial sütürler üzerinde potansiyel etkisi olduğunu göstermiştir. Koronal sütür, altındaki dura ile başka bir ratın kemik defektine transplante edildiğinde kemik defektinin açık kaldığı, dura matersiz transplante edildiğinde 3 hafta sonra kemiğin kapandığı gösterilmiştir. Yine yenidoğan ratlara metopik sütürün altına silikon bariyer konularak dura ile bağlantısı kesilmiş ve metopik sütürde kapanmanın geciktiği gösterilmiştir. Bir diğer deneysel çalışmada ise metopik ve sagital sütür altındaki dura korunarak strip şeklinde çıkarılmış, sagital sütür metopik sütürün yerine gelecek şekilde 180 derece çevrilerek geri yerine konmuş, metopik sütürün açık kaldığı sagital sütürün de kapandığı gösterilmiştir. Sonuç olarak dura mater hem sütür açıklığının korunmasında hem de sütürün kapanmasında kritik rol oynamaktadır. Kemik periostun sütür yapısını korumada etkileri de araştırılmıştır. Rat koronal sütürü periost tabakası çıkarılarak başka bir ratın kemik defektine transplante edilmiş, kemikleşmenin olmadığı, sütürün açık kaldığı gösterilmiştir. Dura materin aksine kemik periost tabakası sütür açıklığının korunmasında etkisiz bulunmuştur.

Sütür Büyüme ve Kapanmasının Moleküler RegÜlasyonu Kranial sütür füzyonu veya sütür açıklığın korunması, transkripsiyon faktörleri, sitokinler, büyüme faktörü reseptörleri ve hücre dışı matriks moleküllerinin regulasyonuyla düzenlenmektedir. Kraniosinostoz sendromlarının çoğuna fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR)-1, FGFR-2 ve FGFR-3’ü kodlayan genlerdeki mutasyonların, TWIST ve MSX2 gibi transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonların neden olduğu bilinmektedir.

Sütür matürasyonu ve osteoblast farklılaşması ile ilgili en bilinen sinyal yolağı, FGFR yolağıdır. FGFR-1, FGFR-2 ve FGFR-3’ün, Crouzon, Pfeiffer, Apert, Jackson-Weiss ve Muenke Sendromlarını içeren birçok kraniosinostoz formuyla yakın ilişkili olduğu gösterilmiştir. Tüm bu sendromların fenotipik olarak FGFR’de 3 nokta mutasyonu ile korele olduğu bilinmektedir. Bu tür mutasyonlar, reseptör aktivasyon seviyesini, ligand-reseptör afinitesini değiştirir; bu da prematür sütür kapanması ile sonuçlanır. Ayrıca osteoblast farklılaşması için gerekli olan transkripsiyon faktörü Runx2 geninin aşırı salınması FGFR yolağı aracılığıyla mültisütürel kraniosinositoza yol açmaktadır. Transforming growth faktör β (TGF β) çeşitli hücresel süreçlerde yer alan multipotansiyel sitokinlerden oluşan bir süper ailedir. Birçok deneysel çalışma, kranial sütür biyolojisinde TGF-β sinyalizasyonunun yaygın şekilde etkilendiğine işaret etmektedir. TGF β izoformları hem sütür füzyonu sürecinde hem de sütür açıklığının korunmasında etkilidir. Sütür füzyonunda TGF β3 reaktive olurken, TGF β1 ve TGF β2 salınmaya devam etmektedir. Bu olayın tam tersi sütür açıklığının korunmasında gerçekleşir, TGF β3 aktive olur, TGF β1 ve TGF β2 baskılanır. TGF sinyalizasyonunda deneysel inaktivasyonun ciddi kalvaryal gelişme bozukluklarına neden olduğu gösterilmiştir. TGF β reseptör-2 (TGF β R2), dura mater ve kranial sütürlerden salınmaktadır. TGF-β R1 ve TGF β R2 mutasyonlarının, sendromik kraniosinostozlarda rol aldığı gösterilmiştir. Kemik morfogenetik proteinleri (BMP), kemik oluşumu, iskelet şekillenmesi ve ekstremite gelişimi dahil birçok aşamada görevli TGF-β süper ailesinin bir üyesidir. Kranial sütürlerin biyolojisi ile ilgili kritik rolü olduğu da bilinmektedir. BMP -2 ve BMP-4’ün kranial sütürlerin osteojenik kemik kenarlarından, BMP-4’ün ek olarak sütür mezenkimal dokusu ve dura materden salındığı bilinmektedir. TGF β ve BMP’ler osteoblastlar üzerinden sütür formasyonunu etkiler, TGF β3 ve BMP3 salınımı sütürlerin açık kalmasıyla ilişkilidir. Transkripsiyon faktörlerinin mutasyonları da, sendromik kraniosinostozlarla doğrudan ilişkilidir. Kraniosinositozla ilişkili en bilinen transkripsiyon faktörü MSX2’dir. MSX2 osteoblast farklılaşmasında önemli geçiş proteinlerinden biridir. Moleküler genetik çalışmalar MSX2’nin, normal sütür kapanması ve kafatası mineralizasyonu için gerekliliğini ortaya koymuştur. TWIST proteinleri de, helezon yapıya sahip kraniosinostozla ilişkili bir diğer transkripsiyon faktörüdür. TWIST’deki mutasyonların Saethre-Chotzen sendromuna neden olduğu bilinmektedir. TWIST koronal sütürün santralinde mezenkim dokusunda yer alır. Hücre kültürü deneylerinden elde edilen veriler, TWIST1’in kemik hücre farklılaşmasının başlatılmasında merkezi bir rol oynayarak osteoblast çoğalması ve farklılaşmasının düzenlenmesinde görev aldığını göstermektedir. Buna ek olarak, TWIST ve FGF’nin osteoblast farklılaşması ve kalvaryal kemik oluşumunda aynı sinyal ağına entegre oldukları bilinmektedir. Sütür stabilizasyonu, karşılıklı kemik uçlarında osteoblast ve osteoklastların ortak çalışmasıyla sağlanır. Osteoklastogenesis ve osteoklastlarının esas düzenleyicileri RANK ve uyarılmış aktif formu TRAF6›dır. RANK, TNF sinyalizasyon kaskadında yer alan bir reseptördür, osteoblastlar tarafından osteoklast gelişimini ve farklılaşmasını modüle eder. RANK reseptör eksikliği olan farelerde osteoklast eksikliği, osteopetrozis ve kafatasında büyüme geriliği olduğu gösterilmiştir.

Alıntılandı:

Özbek, Z., Vural M. (2017). Kranial sütürlerin biyolojisi, sütür büyüme, gelişme ve
kapanmasının regülasyonu. Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Beyin ve Sinir Cerrahisi Anabilim Dalı, Eskişehir, Türkiye.

Bilgehan Dede
Adnan Menderes Üniversitesinde diş hekimliği fakültesinde 3. Sınıftadır. Sinirbilimin ağırlıklı olarak patolojik ve psikolojik kısmına ilgi duymaktadır. Hayat felsefesi "üretim" üzerinedir. Hedefi ağız diş ve çene cerrahı olmaktır. Evrimsel biyoloji ve kuantum fiziği özel ilgi alanıdır.